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表观遗传学相关研究概述

发布人: 浏览 748 次【字号 】 发布时间:2019年9月2日 打印本页

    
广西壮族自治区南宁市第三十三中学 刘玮清
摘要:表观遗传学是指基因的核苷酸序列在没有发生改变的情况下,产生表型的变化,可在生物体发育以及细胞增殖的过程中稳定遗传给子代的遗传学分支。其主要分子机制有:DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控、染色质重塑等。随着表观遗传学的深入研究,与其相关的疾病得以了解甚至解决,此外,其对于生物体生长发育及揭露生命现象本质的相关研究提供了理论依据。
关键词:表观遗传学;DNA甲基化;组蛋白修饰;非编码RNA;染色质重塑
1. 表观遗传学简介
众所周知,遗传学一词起源于孟德尔的豌豆杂交实验,通过研究豌豆的相对性状发现了遗传规律:基因的分离定律及基因的自由组合定律,自此打开了人类遗传学的大门。随着人们对遗传学研究的深入,发现许多分离定律与自由组合定律所不能解释的遗传现象,将这两种定律归类于经典遗传学,以表明基因中核苷酸序列发生改变必定导致生物体表型改变。例而同卵双胞胎,他们之间的遗传信息一致,但在表型上有较大的区别,此现象并不符合经典遗传学理论的预期。表明,在相应的基因核苷酸序列没有发生变化的情况下,部分生物体的表型发生了变化。而对于那些无法用经典遗传学理论解释的现象,人们为此开辟出遗传学中的一个新的领域--表观遗传学,为人们解答这类问题提供了新思路。在生物学领域中,表观遗传学指的是基因表达中的多种变化。这类变化在细胞分裂的过程中保持稳定,甚至在隔代的遗传中保持稳定,现代研究表明,在生物体有丝分裂和减数分裂的过程中,基因表达发生改变,进而产生生物体表型的改变,并且这种改变会随着亲代稳定遗传给子代[1],但不涉及到原本基因的核苷酸序列的改变。这意味着即使环境的因素会导致生物的基因表达不同,但基因本身不会发生改变。
1942年,waddingtong在Endeavour杂志上第一次提出表观遗传学,他在研究基因型及表现型之间的关系时指出,基因型的遗传属于经典遗传学的范畴,而基因型产生表型的遗传,属于表观遗传学的研究范围。R Holiday在1987年提出可在基因在世代间传承的规律和生物体在发育过程中基因表达模式的改变两个层面上研究高等生物的基因属性,即经典遗传学和表观遗传学[2]。R Holiday在1994年再次指出基因表达模式的变化即发生在生物体发育的整个过程中,也发生在已高度分化的细胞中,此变化可通过细胞的有丝分裂遗传下去[3]。     
表观遗传学与经典遗传学是对应的。表观遗传学指基因的碱基序列在未发生改变的情况下,基因的表达发生可遗传变化。其具有以下特点:1.具有遗传性,指此改变可通过有丝分裂或减数分裂,在细胞或个体间世代遗传;2.基因表达的可逆性;3.基因的核苷酸序列没有改变或用其发生的变化不能解释。经典遗传学指基因的碱基序列发生变化引起基因表达的变化,如基因的杂合性缺失、染色体异构、基因突变等。两者的不同之处就在于一个遗传信息发生了改变而一个没有发生改变。
2. 表观遗传学的分子机制
表观遗传学的主要内容包括两部分,一个是基因转录过程中的调控,主要研究作用于亲代的环境因素对后代基因表达产生影响的原因,分子机制主要包括组蛋白的共价修饰、DNA甲基化、染色质重塑等;另一个是基因转录后的调控,主要研究RNA的调控机制,如非编码RNA调控,以上提到的机制也是目前研究较多的表观遗传分子机制。
2.1 DNA甲基化
DNA甲基化是一种DNA化学修饰的最常见的形式。在不改变具有遗传效应的DNA核苷酸序列的情况下,改变遗传的表型。
易形成DNA甲基化的基因核苷酸序列中含有较多CpG结构,2CpG和2GpC这两种结构中的两个胞嘧啶的5'碳原子在甲基转移酶的催化作用下被甲基化,形成5-mC,两个甲基集团在DNA双链大沟中呈现特定的空间结构。大部分的脊椎动物基因组的DNA中都有少量的此类结构,它主要集中出现在基因的5'端非编码区,并成簇出现。DNA甲基化主要产生5-甲基胞嘧啶和较少的N6-甲基腺嘌呤和7-甲基鸟嘌呤。基因组中的CpG结构60%-90%都会发生甲基化,未被甲基化的CpG结构成簇地结合形成CpG岛,位于结构基因转录启始点和启动子的核心序列。DNA的甲基化能导致基因的失活,导致某些区域DNA构象的改变,从而影响DNA与蛋白质的相互作用,甲基化达到一定程度后常规的B-DNA会转化成Z-DNA,而Z-DNA结构收缩,螺旋加深,导致许多蛋白质因子所需的元件缩入大沟,因而不利于转录的起始,导致基因失活。甲基化位点可随DNA的复制而遗传,DNA复制后,甲基转移酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。若在细胞分裂过程中不被纠正,可引起遗传病或癌症等对生物体生长发育不利的症状发生。
DNA甲基化为目前研究较充分的表观遗传修饰形式。正常的甲基化对于生物体维持细胞的生长及代谢是必需的,而异常的DNA甲基化可能使抑癌基因无法正常转录或导致基因组不稳定,进而引发肿瘤或遗传病。因此,研究DNA的甲基化对于了解生物体的生长发育及疾病的治疗具有重大意义。
2.2 非编码RNA调控
非编码RNA是具有调控作用的一类功能性RNA分子。它不能翻译为蛋白质,但在调控基因表达过程中发挥着巨大的作用。非编码RNA调控是通过某些机制实现对基因转录的调控,如RNA干扰(在生物体的进化过程中高度保守并由dsRNA引发的同源mRNA高特异性降解,诱发基因沉默的现象)。非编码RNA按长度可分为长链非编码RNA(lncRNA)和短链非编码RNA。两者的作用不同:lncRNA主要发挥顺式调节作用;短链非编码RNA则在基因组水平调控基因的表达并介导mRNA的降解,还包括诱导染色质结构的改变、决定细胞分化的方向、降解外源的核苷酸序列以保护本身的基因组等[4]
lncRNA与能够翻译为蛋白质的mRNA相比,大多数的lncRNA都是由RNA聚合酶Ⅱ催化转录形成,但其序列的保守性与表达的丰度比较低,表现出很强的特异性。起初,lncRNA被认为无生物学功能,随着科研人员对lncRNA的深入研究,其作用机制逐渐被探知。
短链非编码RNA比长链非编码RNA研究得更为透彻,常见的短链非编码RNA为siRNA和miRNA。siRNA来源于长的dsRNA分子,这种dsRNA一般为外源核苷酸序列,长链的dsRNA经在Dicer酶的剪切下产生21-25nt的dsRNA片段,装载到AGO蛋白复合体上发挥作用。siRNA是RNA干扰的主要执行者,还能够介导DNA的甲基化及组蛋白的修饰,从而诱发基因沉默。miRNA则为约21-25nt的单链RNA,其主要是生物体内源异常RNA经剪切产生,也参与RNA干扰但有其独立的作用机制。一般情况下,只有很少量的miRNA能与其靶标mRNA完全互补,从而经内切酶直接降解mRNA,及大量的miRNA与其靶标mRNA只能部分互补,此部分在与靶标mRNA的结合过程中起至关重要的作用,是miRNA筛选靶标时特异性的决定因素[5]。这两种短链非编码RNA的作用有利于生物体自身的遗传稳定。
非编码RNA是目前研究最热的表观遗传机制之一,它对于人类疾病研究、了解免疫系统的调控机制、改善现代生物技术等都有重要意义。
2.3 组蛋白修饰
组蛋白修饰是一种重要的表观遗传修饰方式,是组蛋白在相关酶的催化作用下发生磷酸化、乙酰化泛素化、、甲基化、腺苷酸化、糖基化等化学修饰的过程[6]。细胞中的DNA大多以染色质的形式存在于细胞核当中。染色质是指细胞分裂间期细胞核内由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成的线性复合结构,是细胞分裂间期细胞遗传物质的存在形式。其基本单位是核小体,是由145-147bp碱基缠绕在由各一个单位的组蛋白H2A、H2B、H3和两个单位的组蛋白H4共同组成的八聚体周围而生成的,核小体之间由结合组蛋白H1的DNA接头连接。组蛋白的C端有折叠基序,与DNA的缠绕有关,能与组蛋白分子相互作用,而组蛋白的N端富含赖氨酸,因此具有高度精细的可变区,能与调节蛋白、酶、DNA及其他蛋白等发生相互作用,大多数的组蛋白的翻译后修饰都发生在该结构的第15-38个氨基酸残基上。
组蛋白甲基化是在组蛋白甲基化转移酶作用下催化生成的。甲基化多发生在组蛋白的精氨酸赖和氨酸残基上,不同程度的甲基化极大地增加了组蛋白修饰和调节基因表达的复杂性,甲基化个数与基因沉默和激活的程度相关。组蛋白乙酰化是在组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰转移酶共同作用下完成的。对于这两种修饰方式,组蛋白甲基化是最稳定的,而乙酰化修饰具有较高的不定性。其他组蛋白修饰方式都是不稳定的。这些修饰更为灵活地影响着染色质的结构与功能,通过多种修饰方式的组合发挥着调控作用。
不同的组蛋白修饰的组合方式形成了“组蛋白密码”[4],根据这些不同的组合信息,极大地扩增了遗传密码的信息量,这有利于生物体表型的多样性。
2.4 染色质重塑
染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体发生变化为基本特征的过程,是在基因表达的复制和重组等过程中,染色质的组装状态、核小体组蛋白及其所对应的DNA分子发生改变的分子机理,是一个重要的表观遗传机制。染色质重塑是指染色质的位置、结构的改变,主要有紧缩状态的染色质丝在核小体的连接处松动导致染色质的解压缩,因而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件,提供了其与反式作用因子结合的可能。
DNA的复制、转录、修复及重组等都发生在染色质水平上,在这些过程中,染色质重塑可能会引起核小体位置和结构的改变,导致染色质发生变化。ATP依赖的染色质重塑因子能重新定位核小体,导致核小体结构的改变,共价修饰组蛋白。染色质重塑包涵多种变化,通常指染色质的特定区域对核酶稳定性的改变。研究发现基因启动子中存在染色质结构重塑,染色质重塑因子及转录因子TF能与启动子上的特定位点结合,引起特定的核小体位置的变化(滑动),或核小体空间结构的改变,或二者兼有,这些都能引起染色质对核酶敏感性的改变。
总的来说,染色质通过增加又改变结构,减少或增加基因与蛋白质接触,从而控制基因表现。
3. 生物学意义及展望
表观遗传学能够解释许多经典遗传学所不能解释的现象。表观遗传学的迅速发展有利于在分子水平上揭示比较复杂的临床现象,帮助人们进一步了解生物体并征服相关疾病。在人类疾病研究中,肿瘤的产生、发展即取决于遗传信息,又取决于表观遗传修饰对基因表达的调控,表观遗传通过非编码RNA调控、DNA甲基化、染色质重塑以及组蛋白修饰等分子机制控制基因表达,这意味着异常的表观遗传修饰可能会导致肿瘤的产生。表观遗传学的分子机制贯穿在肿瘤发生到发展的整个过程,具有一定的组织特异性和广泛性。因此,表观遗传学的深入地研究,对肿瘤的预防和临床诊断、治疗都具有比较重要的指导意义[7]
此外,表观遗传的调控在有关生物学的其他领域中也被进行了广泛地研究。如基因工程中,外源基因表达的稳定;非编码RNA对有关学习记忆的机制的调控及其与免疫系统调控之间的关系等。人类研究表观遗传的路程尚未停止,在发现新的现象后,又有着一系列与之有关的问题出现,例如:在表观遗传的众多分子机制中,各分子机制之间是否存在相互作用;基因的表达与环境变化之间的关系是什么;是否还存在其他的表观遗传分子机制;“番茄--土豆”的杂交植株是否可以真的实现?这还需要我们对其进行更深入的研究。总而言之,表观遗传学早已成为现代生命科学研究的重要焦点,它弥补了经典遗传学中的许多不足,为人类提供了研究遗传学的新道路。
4. 参考文献
[1] Egger G., Liang G., Aparicio A., Jones PA., Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J]. Nature, 2004 (6990): 457-463.
[2] R Holiday, The inheritance of epigenetic defects[J]. Science, 1987 (4824): 163-170.
[3] R Holiday, Epigenetics: an overview[J]. Developmental Genetics, 1994(15): 453-457.
[4] 尤媛媛, 郝长付, 姚武, 表观遗传学及其应用研究进展[J]. 现代预防医学, 2012(3): 715-717.
[5] 于红, 表观遗传学:生物细胞非编码RNA调控的研究进展[J]. 遗传, 2009(11): 1077-1086.
[6] 钱岩, 王先良, 吕占禄, 王菲菲, 朋玲龙, 表观遗传学修饰及其相互调控[J]. 毒理学杂志, 2013(6): 475-478.
[7] 孙树汉, 肿瘤的表观遗传学研究[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008(1): 8-13.
 
 
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